2月18日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）發(fā)表題為《MLL家族蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性調(diào)節(jié)的分子機(jī)制》（Structural basis for activity regulation of MLL family methyltransferases）的研究論文，中國科學(xué)家率先報(bào)道MLL家族蛋白的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，并提出其活性調(diào)控模型。

　　MLL 家族蛋白是表觀遺傳學(xué)的“明星”分子，其功能異常與白血病和多種癌癥有關(guān)。這是自1991年MLL家族蛋白被發(fā)現(xiàn)以來，人類首次報(bào)告其蛋白復(fù)合物的原子分辨率的結(jié)構(gòu)。

　　19日，論文通訊作者之一、中科院上海生科院生化與細(xì)胞所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）研究員陳勇表示，因?yàn)榕c疾病密切相關(guān)，全世界許多實(shí)驗(yàn)室都在研究這一課題，但中國科學(xué)家率先取得了進(jìn)展，這一領(lǐng)先是在多年努力后才取得的。

　　陳勇解釋說，難點(diǎn)之一是要解析的結(jié)構(gòu)中包含三到四種蛋白，分子量巨大，需要將蛋白截短，“減少”其柔性，“增加”其剛性，才容易結(jié)晶和解析。怎么截，截哪里？研究人員至少嘗試了數(shù)百種組合。國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）的眾多科學(xué)設(shè)施也為該研究提供了有利條件。

　　論文另一通訊作者、中科院上海生科院生化與細(xì)胞所國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）研究員雷鳴提到他們曾遇到的另一個困難：被誤導(dǎo)。此前，英國科學(xué)家提出過關(guān)于MLL家族蛋白的活性調(diào)控模型。4年前，當(dāng)中國科學(xué)家解析出一個MLL蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)后，試圖匹配和延續(xù)英國科學(xué)家提出的活性調(diào)控模型，但是，當(dāng)更多的結(jié)構(gòu)被解析后，他們發(fā)現(xiàn)，被錯誤的模型誤導(dǎo)了。

　　雷鳴表示，“還好堅(jiān)持住，沒有發(fā)布中間的結(jié)果。因?yàn)?，有時候感覺到了一定程度，可以發(fā)表了，但當(dāng)時我們討論之后，決定還是弄清楚之后再投稿”。

　　論文第一作者黎彥璟解釋說，在英國科學(xué)家提出的模型中，當(dāng)不結(jié)合其他調(diào)控蛋白時，MLL家族蛋白處于開放（Open）狀態(tài)，沒有蛋白活性；結(jié)合調(diào)控蛋白后，處于閉合（Close）狀態(tài)，具有蛋白活性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，中國科學(xué)家修改了這一模型。在新的調(diào)控模型中，當(dāng)不結(jié)合其他調(diào)控蛋白時，MLL家族蛋白形如張開的大嘴，由于柔性過大，在開放和關(guān)閉狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，難以穩(wěn)定結(jié)合和催化底物，其蛋白活性較低。當(dāng)結(jié)合調(diào)控蛋白后，“大嘴”被固定，柔性減少，蛋白活性增強(qiáng)。

　　據(jù)陳勇介紹，MLL家族蛋白的名稱來源于該家族第一個被發(fā)現(xiàn)的成員MLL1。MLL1的基因重排，會引發(fā)混合譜系白血病(Mixed Lineage Leukemia)。

　　MLL1、MLL2、MLL3、MLL4等六種蛋白的功能和結(jié)構(gòu)相似，都具有甲基轉(zhuǎn)移酶活性，能將甲基添加到組蛋白H3上，添加的位置是組蛋白第4位上的賴氨酸，這六種蛋白被統(tǒng)稱為MLL 家族蛋白。

　　MLL蛋白功能異常可能引發(fā)多種疾病，被認(rèn)為是治療相關(guān)疾病的潛在靶標(biāo)。比如，MLL1基因重排，易引起惡性白血病，其侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。在嬰幼兒急性淋巴白血病中，MLL1基因異常的發(fā)生率約為70-80%，在成人急性髓系白血病(AML)中，其基因異常的發(fā)生率約為5-10%。

　　MLL3的突變在胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、肝癌、膀胱移行細(xì)胞癌等多種癌癥中被發(fā)現(xiàn)。MLL4的突變則在歌舞伎綜合征、先天性心臟等遺傳疾病，腎透明細(xì)胞癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤等癌癥中廣泛存在。

　　雷鳴表示，目前的研究發(fā)現(xiàn)了MLL家族蛋白的共同特點(diǎn)，是共性，但為什么人體內(nèi)要有六種MLL蛋白，它們的不同之處何在，其特異性是如何產(chǎn)生的，這是未來要解決的問題。