此病毒非彼病毒。人類(lèi)感染的H7N9病毒和禽類(lèi)感染的H7N9病毒并非一回事，而是由3種病毒重組后產(chǎn)生的一個(gè)全新病毒。
一個(gè)新的結(jié)合體
“我們發(fā)現(xiàn)H7N9病毒有很強(qiáng)的變異能力?！蹦戏娇萍即髮W(xué)副教授賀建奎說(shuō)。
4月5日，他們從全球共享禽流感數(shù)據(jù)倡議組織（GISAID）上獲得了4個(gè)H7N9甲型禽流感的基因組。GISAID創(chuàng)建于2006年8月，致力于改善流感數(shù)據(jù)的共享。疫情發(fā)生后，中國(guó)杭州疾控中心和WHO中國(guó)流感中心共采集收集并測(cè)序了4例患者體內(nèi)的H7N9病毒基因，公布在GISAID數(shù)據(jù)庫(kù)上，這4個(gè)患者中有兩位來(lái)自上海，一位來(lái)自杭州，一位來(lái)自安徽。
經(jīng)過(guò)幾個(gè)日夜的奮戰(zhàn)，賀建奎所在的研究小組發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)來(lái)自上海病人體內(nèi)的H7N9病毒，已經(jīng)發(fā)生了不小的變異，他們的研究結(jié)果公布在4月7日的國(guó)際著名預(yù)印本電子文庫(kù)Arxiv上?！癏7N9病毒只有560個(gè)氨基酸，但是這個(gè)上海病人的H7N9病毒的H蛋白基因已經(jīng)發(fā)生了8個(gè)氨基酸變異。墨西哥豬流感爆發(fā)早期，開(kāi)始兩周的病毒只發(fā)現(xiàn)2個(gè)變異，如今我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)8個(gè)變異，這說(shuō)明H7N9病毒的變異能力比較強(qiáng)?！庇捎贖蛋白是病毒用來(lái)吸附感染動(dòng)物細(xì)胞的，它的高變異能力可能導(dǎo)致傳播感染能力和致病能力的變化，“所以這需要引起我們的特別注意”。
他們提取了1193個(gè)已知的流感各種亞型的基因組，做了一個(gè)全面的系統(tǒng)生成樹(shù)和進(jìn)化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在新H7N9病毒的8個(gè)基因中，H蛋白（表面血凝素）基因來(lái)自于H7亞型病毒，N蛋白（神經(jīng)氨酸酶）基因來(lái)自N9家族禽流感，目前尚不能斷定是H11N9還是H7N9，其余6個(gè)內(nèi)核基因都來(lái)自H9N2。也就是說(shuō)新H7N9甲型禽流感是由H7家族、N9家族和H9N2這三個(gè)病毒的基因重組產(chǎn)生的一個(gè)全新的基因，并非是從經(jīng)典H7N9進(jìn)化而來(lái)。
賀建奎把感染人體的H7N9病毒稱(chēng)為新的H7N9，以往感染禽類(lèi)的H7N9病毒稱(chēng)為經(jīng)典H7N9?！扒蓊?lèi)感染的H7N9和人感染的H7N9是兩個(gè)不相干的概念。人體內(nèi)的H7N9是一個(gè)新桌子，桌面和4條腿都是從別的地方拿過(guò)來(lái)重新組裝的，并不是一個(gè)舊桌子修修補(bǔ)補(bǔ)而成的?！?/p>
“家族是什么意思呢？比如H7家族里面有H7NX，X具體是什么還不知道，可能是1或者3，目前還無(wú)法斷定，需要更多的數(shù)據(jù)才能精確地確定出來(lái)。這3種病毒都是禽類(lèi)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，其中H9N2和H7家族的病毒來(lái)自家禽，N9家族的病毒來(lái)自野禽，它們?cè)诩仪萆砩贤瓿闪酥亟M。”賀建奎說(shuō)，“這和2009年發(fā)生的甲型H1N1流感病毒不同，H1N1是由人流感、豬流感和禽流感病毒重組形成的，而H7N9各組件則是全部來(lái)自鳥(niǎo)類(lèi)?！?/p>
4月12日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊發(fā)了一篇題為《一種源自禽的新甲型流感病毒對(duì)人的感染》的論文，該論文的共同通訊作者為復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院袁正宏教授與中國(guó)疾病預(yù)防控制中心研究員舒躍龍。他們分離到3個(gè)H7N9樣本，序列分析發(fā)現(xiàn)，有6個(gè)內(nèi)部基因從H9N2禽流感病毒中獲得，這個(gè)結(jié)論與賀建奎的結(jié)論是一致的。
賀建奎通過(guò)序列比對(duì)等研究發(fā)現(xiàn)，與新H7N9禽流感病毒最接近的病毒多為江浙地區(qū)的家禽和野禽，和此次人感染的地點(diǎn)重合，“尤其是H9N2在東亞地區(qū)已經(jīng)傳播多年，因此我們推測(cè)本次基因重組的地點(diǎn)可能在江浙一帶”。他說(shuō)。此前，國(guó)家流感中心原主任郭元吉曾發(fā)現(xiàn)，禽流感病毒H9N2可以直接感染人，并致人發(fā)??；H9N2很容易跟人的受體結(jié)合，在人、雞、豬的身上，都曾分離到H9N2；很多獸醫(yī)的血液里，也可以檢測(cè)到H9N2抗體。
中國(guó)科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究也表明，基因重配的發(fā)生地很有可能在中國(guó)的長(zhǎng)三角地區(qū)。該實(shí)驗(yàn)室研究顯示，H7N9禽流感病毒的8個(gè)基因片段中，H7片段來(lái)源于浙江鴨群中分離的禽流感病毒，而浙江鴨群中的病毒往上追溯，與韓國(guó)野鳥(niǎo)中分離的禽流感病毒同源；N9片段與韓國(guó)野鳥(niǎo)中分離的禽流感病毒同源；其余6個(gè)基因片段來(lái)源于H9N2禽流感病毒。據(jù)病毒基因組比對(duì)和親緣分析顯示，H9N2禽流感病毒來(lái)源于上海、浙江、江蘇等地的雞群。據(jù)媒體報(bào)道，病毒可能經(jīng)由韓國(guó)野鳥(niǎo)在自然遷徙過(guò)程中，和中國(guó)長(zhǎng)三角地區(qū)的鴨群、雞群自身帶有的禽流感病毒進(jìn)行基因重配產(chǎn)生，被稱(chēng)為“中韓混血”。
該實(shí)驗(yàn)室副主任劉文軍說(shuō)：“這種說(shuō)法不確切，我們的研究還需要進(jìn)一步證實(shí)。并且媒體稱(chēng)H7N9病毒是中韓混血的說(shuō)法不科學(xué)，因?yàn)楹蝤B(niǎo)沒(méi)有國(guó)籍，不能說(shuō)是哪個(gè)國(guó)家的鳥(niǎo)?！?/p>
賀建奎表示他們的研究結(jié)果和中科院微生物所的研究結(jié)論基本一致，稍有區(qū)別?！拔⑸锼J(rèn)為N9家族來(lái)自韓國(guó)的鳥(niǎo)，我們的研究認(rèn)為尚無(wú)法確定N9家族來(lái)自韓國(guó)還是江浙一帶自己的野鳥(niǎo)，這一點(diǎn)還沒(méi)有足夠的證據(jù)確定。如果再多一些來(lái)自病人的基因序列，我們很快就能確定了。”事實(shí)上，2011年韓國(guó)，2010年中國(guó)江蘇，2005年捷克均曾發(fā)現(xiàn)禽流感H11N9病毒。英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的研究病毒演化的專(zhuān)家安德魯·蘭堡（AndrewRambaut）則傾向于認(rèn)為N9家族來(lái)自于江浙本地以及捷克的鳥(niǎo)。
病毒往何處變？
“流感病毒變異是兩方面的，傳染性和感染性都有可能變化，也可能變?nèi)跻部赡茏儚?qiáng)，目前沒(méi)有辦法預(yù)測(cè)它能往哪方面發(fā)展?！辟R建奎說(shuō)。如果它的演化速度驚人，數(shù)天或者數(shù)個(gè)星期就會(huì)改頭換面，那是非?？膳碌摹Ｈ绻《镜难莼俣却蟠蟪^(guò)人類(lèi)發(fā)展疫苗或者藥物的速度，那么無(wú)論競(jìng)爭(zhēng)到哪一個(gè)回合，都會(huì)把研究人員耍得束手無(wú)策。
流感病毒為何如此容易變化呢？中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所研究員譚文杰在4月9日的“科學(xué)家和媒體面對(duì)面活動(dòng)”上說(shuō)：“流感病毒就像一個(gè)時(shí)裝模特，它可以隨時(shí)更換衣服，再以不同的形象出現(xiàn)?！?/p>
這和流感病毒的特性有關(guān)，它經(jīng)過(guò)怪誕的進(jìn)化過(guò)程，已經(jīng)達(dá)到能夠自我組合的地步。流感病毒表面有一些凸起物，使它看起來(lái)像是渾身長(zhǎng)刺的海膽。突起物有兩種，一種稱(chēng)作H（水凝素蛋白），一種稱(chēng)作N（神經(jīng)氨酸酶蛋白）。H的形狀就像一支矛，凸起于病毒的表面，是病毒用來(lái)打開(kāi)及入侵人類(lèi)或牲畜的細(xì)胞的鑰匙；N的形狀似一朵長(zhǎng)梗的帽蕈，可以破壞細(xì)胞的受體，幫助病毒在宿主體內(nèi)自由傳播。各種不同的感冒病毒身上，會(huì)有不同形態(tài)的H凸釘和N帽蕈混合并匹配在一起。一個(gè)病毒的名稱(chēng)是由這些不同的H凸釘和N帽蕈的形態(tài)來(lái)決定的。H7N9病毒上的凸釘是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第七種H凸釘，帽蕈是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第九種N帽蕈。目前，人類(lèi)一共發(fā)現(xiàn)了16個(gè)H，發(fā)現(xiàn)了9種N，它們可以在感染同一個(gè)細(xì)胞后進(jìn)行隨機(jī)洗牌，有144種組合，現(xiàn)在已經(jīng)確定了130多種。
“流感病毒在禽類(lèi)中存在，在人群中主要有幾種，H1、2、3、5、7、9，這6種可以引起人的感染，其他種類(lèi)主要在禽里頭。”譚文杰說(shuō)。“H蛋白上有一些氨基酸發(fā)生了改變，導(dǎo)致它更容易感染人。病毒進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞上有相應(yīng)的受體，人流感和禽流感病毒的受體是有所區(qū)分的?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)新的H7N9這兩個(gè)受體都能進(jìn)入，所以流感病毒獲得了感染人的能力。”
與殺死了上百萬(wàn)計(jì)的鳥(niǎo)類(lèi)的H5N1禽流感病毒不同，H7N9禽流感病毒并不會(huì)使鳥(niǎo)類(lèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的疾病，這使控制H7N9病毒的難度大大增加了。用平常的監(jiān)控病禽的手段，從養(yǎng)殖禽類(lèi)中發(fā)現(xiàn)所有的H7N9病毒幾乎是不可能的。
更壞的消息來(lái)自舒躍龍等人的文章。與其他禽流感病毒相比，H7N9病毒在感染哺乳動(dòng)物方面具有更強(qiáng)的適應(yīng)性，例如H7N9病毒H蛋白中的Q226L可潛在提高病毒與哺乳動(dòng)物受體的結(jié)合能力。荷蘭伊拉斯謨醫(yī)療中心的流感專(zhuān)家阿布·奧斯特豪斯說(shuō)，序列顯示已發(fā)生了某些足以讓政府進(jìn)入戒備狀態(tài)、對(duì)動(dòng)物和人群加強(qiáng)監(jiān)控的基因變異。他在接受路透社記者采訪時(shí)說(shuō)：“這種病毒在一定程度上已經(jīng)適應(yīng)了哺乳動(dòng)物和人類(lèi)，因此，從這一角度而言，情況令人擔(dān)心，我們真的應(yīng)予以密切關(guān)注。”
“不過(guò)流感有一個(gè)特點(diǎn)，那就是最早爆發(fā)的時(shí)候毒性最強(qiáng)，往后變異毒性越來(lái)越弱，擴(kuò)散也越來(lái)越大，這是流感整體的兩個(gè)趨勢(shì)。人和病毒是同時(shí)在進(jìn)化的，人體會(huì)對(duì)其產(chǎn)生免疫反應(yīng)和抗體。”北京醫(yī)院呼吸危重癥醫(yī)學(xué)科副主任柯會(huì)星說(shuō)?！癏7N9的擴(kuò)散不可避免，但大規(guī)模感染就很難說(shuō)了，目前來(lái)看從禽類(lèi)感染人的概率較低，而且也不在人際間傳播，所以我們暫時(shí)不用擔(dān)心?！?/p>
對(duì)于流感大流行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)而言，關(guān)鍵性問(wèn)題在于是否有證據(jù)表明，存在有限的或更重要的持續(xù)性人際間傳播，而后者則為新發(fā)流感大流行的標(biāo)志。安德魯·蘭堡認(rèn)為，因?yàn)榱鞲胁《咀儺惡芸?，所以比較每一個(gè)人類(lèi)患者所感染的病毒序列可以揭示是否出現(xiàn)了H7N9人感染人的情況。如果出現(xiàn)了很多擁有極其類(lèi)似病毒基因序列的病人，那么這就暗示著出現(xiàn)了人與人的傳播；而如果病人們擁有的病毒基因序列之間有更多的不同，就暗示著每一個(gè)病人都是獨(dú)自從鳥(niǎo)類(lèi)處感染的。
“兩個(gè)上海病人的基因序列顯示，這兩個(gè)同地區(qū)病人感染的H7N9病毒有很大不同，說(shuō)明他們是從兩個(gè)不同的鳥(niǎo)類(lèi)處感染的。一個(gè)病毒在它的發(fā)源地一般來(lái)說(shuō)多樣性比較高，一是因?yàn)椴《驹诎l(fā)源地積累的事件越長(zhǎng)病例就越多，二是因?yàn)閿U(kuò)散的時(shí)候只有發(fā)源地一小部分病毒擴(kuò)散出去，發(fā)源地保持了更高的多樣性。這個(gè)方法證明了人類(lèi)的起源，因?yàn)榉侵薜娜祟?lèi)多樣性是最高的。如果能發(fā)現(xiàn)某個(gè)地方的病例基因序列之間的差異很大，就是一個(gè)很好的證據(jù)證明此處是發(fā)源地。”賀建奎說(shuō)。
在他看來(lái)，沒(méi)有哪一種流感過(guò)一兩年就完全滅絕了的，一旦爆發(fā)就會(huì)持續(xù)很多年，哪怕只在小范圍內(nèi)流行，“H7N9不會(huì)像SARS病毒一樣之后就不見(jiàn)了，它會(huì)長(zhǎng)期存在，至于變成什么樣，還要看它的變異情況”。他所在的研究小組下一步要繼續(xù)研究病毒在哪些位置進(jìn)化之后可以在人際間傳播，發(fā)現(xiàn)之后就實(shí)施跟蹤，確定它有沒(méi)有往這方面進(jìn)化的趨勢(shì)。
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